Действие A Plague Tale: Requiem разворачивается спустя полгода после финала первой части. Амиция и Гуго, их мать, а также юный алхимик Лука, скитаются по свету, пока Macula медленно пожирает мальчика, из-за чего на поверхность периодически вырываются орды чумных крыс, оскверняющих все живое.